Par Graham Lawton

Laboratoire AstraZeneca

AstraZeneca développe un vaccin contre le coronavirus en partenariat avec l’Université d’Oxford

Images de DAN HIMBRECHTS / AAP / PA

Plus tôt cette semaine, le géant pharmaceutique AstraZeneca et l’Université d’Oxford ont publié des résultats positifs concernant leur vaccin contre le covid-19, affirmant qu’il était en moyenne efficace à 70% et pouvait atteindre 90% d’efficacité en fonction du dosage. Mais maintenant, plusieurs questions ont été soulevées sur les résultats. Que se passe-t-il?

En quoi les résultats ne sont-ils pas une bonne nouvelle?

Alors que les scientifiques, les journalistes et les analystes commerciaux mâchaient les chiffres, ils ont remarqué des problèmes potentiels avec la façon dont l’essai a été mené, qui jettent un doute sur les résultats rapportés et pourraient être un obstacle à l’approbation du vaccin.

Publicité

Quel genre de problèmes potentiels?

En un mot, méthodologique. «Il y a beaucoup de problèmes», a déclaré Paul Hunter, professeur de médecine et expert en méthodologie des essais cliniques à l’Université d’East Anglia, au Royaume-Uni. Nouveau scientifique.

Tel que…

Plutôt que les résultats d’un grand essai de phase 3, ce que nous avons vu des essais d’autres vaccins covid-19, ces résultats étaient en fait des données regroupées de deux essais distincts, l’un au Royaume-Uni et l’autre au Brésil. Et il y avait une erreur flagrante dans la manière dont l’un des deux procès a été mené. En raison d’une erreur de laboratoire, certains des participants à l’essai basé au Royaume-Uni ont reçu environ la moitié de la dose prévue de leur premier vaccin (le vaccin nécessite deux injections à au moins un mois d’intervalle).

Une erreur semble mauvaise, n’est-ce pas?

L’erreur a enfreint le protocole établissant la manière dont l’essai devait être mené, mais l’essai s’est poursuivi et les données de ces volontaires ont été incluses dans l’analyse. Selon un rapport du New York Times, les développeurs de vaccins ont remarqué l’erreur – qui était le résultat du travail d’un entrepreneur tiers – alors que l’essai était en cours, mais ont consulté les régulateurs et ont reçu le feu vert pour continuer.

Mais l’erreur a engendré un heureux accident, n’est-ce pas?

Oui. Les volontaires qui ont reçu le premier coup de demi-dose erroné se sont avérés avoir un niveau de protection plus élevé contre le covid-19 que ceux qui ne l’ont pas fait. Le vaccin «à dose complète» était efficace à 62%, mais la demi-dose à 90%. C’est la source de la moyenne de 70% et de l’idée que le vaccin pourrait être modifié pour atteindre 90%.

Y a-t-il un «mais»?

Il y a. Étant donné que l’erreur de dosage a violé le protocole de l’essai, il y a des raisons de douter des chiffres globaux. Les détails sont mathématiquement difficiles, mais se résument au fait qu’un nombre beaucoup plus petit de personnes a reçu la demi-dose que la dose complète, ce qui risque de rendre les échantillons trop petits et de «sous-alimenter» l’essai.

Comme l’explique Hunter, l’erreur signifie que les statisticiens ont dû se fonder sur une «analyse de sous-groupes» qui peut rendre l’essai trop petit pour tirer des conclusions fermes. L’analyse de sous-groupe – en particulier lorsqu’elle est introduite post-hoc plutôt que dans le cadre du protocole d’essai initial – est connue pour augmenter le risque de trouver des faux positifs, dit-il. Mais il souligne qu’il n’y a rien de suspect dans la méthodologie.

Oxford et AstraZeneca disent que tous les résultats sont statistiquement significatifs, mais n’ont pas encore publié les chiffres dans leur intégralité.

Est-ce tout?

Non. Un autre problème est le fait que les résultats proviennent de données regroupées à partir d’essais séparés, car ceux-ci ont été réalisés selon des protocoles différents. Celui du Royaume-Uni était un essai combiné de phase 2/3 tandis que celui du Brésil était une phase pure 3. Ils utilisaient également différents placebos.

De telles variations de protocole ne sont pas nécessairement un problème, mais peuvent l’être. Les données doivent être traitées avec soin pour prendre en compte les différences, dit Hunter. Il existe des méthodes statistiques établies pour traiter ce problème. «Je ne suis pas aussi préoccupé par cela que par l’analyse inattendue des sous-groupes», dit-il. Mais, encore une fois, les détails de la méthodologie n’ont pas été publiés.

L’erreur de dosage amplifie ce problème potentiel. Cela ne s’est produit qu’au Royaume-Uni et seulement à certains des volontaires, ce qui élargit encore les écarts méthodologiques entre les deux essais.

Les résultats complets ont-ils été publiés dans une revue à comité de lecture?

Non. Les résultats de l’essai au Royaume-Uni ont été publiés dans The Lancet, mais les résultats complets et combinés n’ont été révélés que dans un communiqué de presse qui n’incluait pas de chiffres détaillés. L’Université d’Oxford a déclaré que les résultats complets seraient soumis à une revue. Jeudi, AstraZeneca a annoncé des plans pour un nouvel essai mondial.

Est-il inhabituel de communiqué de presse résulte de cette manière?

Pas pour ce type d’essais, déclare Mark Toshner, médecin des essais cliniques à l’Université de Cambridge. Il dirige l’une des parties britanniques de l’essai, mais ne travaille ni ne reçoit de financement d’AstraZeneca ou de l’Université d’Oxford et n’a aucun intérêt à savoir si le vaccin fonctionne ou non.

La suggestion selon laquelle les données ont été retenues – qui ont été nivelées lors de plusieurs essais de vaccins contre le covid-19 – est injuste, dit-il. En fait, l’approche que nous avons vue est une obligation légale visant à éviter les délits d’initiés. «Dès que vous avez une analyse intermédiaire et un résultat positif, pour éviter les malversations, vous devez obtenir ce résultat positif», dit Toshner – d’où des communiqués de presse plutôt que des données et des analyses détaillées, ce qui prend du temps.

«Il est de l’obligation de la communauté scientifique d’examiner les données, mais remettre en question les données avant de les voir n’inspire pas confiance et sape le processus scientifique», dit-il.

Y a-t-il d’autres préoccupations?

Il a été rapporté, maintenant confirmé par AstraZeneca, que les personnes du sous-groupe demi-dose étaient en moyenne plus jeunes que les participants dans leur ensemble, ce qui suggère que le chiffre de 90% pourrait s’avérer trop élevé. Les vaccins fonctionnent généralement mieux chez les jeunes, dit Hunter.

Ni AstraZeneca ni Oxford n’ont publié de détails complets sur les profils d’âge des volontaires dans les deux essais, sauf pour dire que tous avaient 18 ans ou plus.

Une autre ride est que les volontaires étaient tous en bonne santé ou avaient des «conditions médicales sous-jacentes stables». Cela peut signifier que les résultats ne reflètent pas les performances du vaccin parmi les groupes vulnérables tels que les personnes ayant de graves problèmes de santé.

Devrions-nous donc ignorer cet essai de vaccin?

«Absolument pas», dit Hunter. Même si le vaccin n’est réellement efficace qu’à 62%, c’est plus que le seuil de 50% jugé acceptable par l’Organisation mondiale de la santé et la Food and Drug Administration des États-Unis. Si ce résultat était sorti trois semaines plus tôt, nous aurions été aux anges, dit Hunter. C’est juste que nous avons été gâtés par de bonnes nouvelles d’ailleurs, avec plusieurs autres essais de vaccins rapportant des chiffres d’efficacité de 90% ou plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter gratuite Visez santé pour un tour d’horizon de toutes les nouvelles de la santé et du fitness que vous devez savoir, tous les samedis

En savoir plus sur ces sujets: